De IDO-metabole valstrik

Christopher Armstrong, PhD

Dr. Robert Phair heeft onlangs een artikel gepubliceerd over zijn “metabole valstrik”-hypothese die ten grondslag ligt aan ME/CVS, een theorie die technologie en fysiologie combineert en die ontwikkeld werd door een man met een grote kennis van beide vakgebieden. Dr. Phair is mede-oprichter en Chief Science Officer van Integrative Bioinformatics, Inc, een bedrijfje dat gebouwd is rond een unieke software die modellen kan maken van de menselijke biochemie en van ziektetheorieën. De ontwikkeling van deze theorie werd gefinancierd door de Open Medicine Foundation (OMF). Het artikel, gepubliceerd in het open access tijdschrift Diagnostics, heeft als co-auteurs Alex Kashi en Dr. Ron Davis, voorzitter van de weten­schappelijke adviesraad van de OMF en directeur van het Stanford Genome Technology Center (SGTC).

Interessant genoeg werpt het inzicht in de theorie van de “metabole valstrik” een blik op enkele unieke elementen van ME/CVS.

Zoals de meeste chronische ziekten kan ME/CVS door verschillende factoren worden veroorzaakt en kan ME/CVS in families voorkomen, wat wijst op een genetisch element. In tegenstelling tot andere chronische ziekten kan ME/CVS ook optreden in de vorm van een uitbraak of epidemie. Om uitbraken mogelijk te maken, moet het genetische element van ME/CVS voldoende wijdverspreid zijn, waardoor een groot deel van de blootgestelde personen de ziekte kan krijgen. Deze gedachtegang bracht Dr. Phair ertoe om te zoeken naar schadelijke genetische mutaties die bij de bredere populatie vaak voor­kwamen, maar bij 100% van de ME/CVS-patiënten aanwezig waren. Een onderzoek van openbare genoomdatabases, waaronder de door OMF gefinancierde ME / CFS Severely ill Big Data Study, heeft geleid naar IDO2. Het IDO2-gen sprong eruit, omdat het vier veel voorkomende schadelijke mutaties heeft én omdat elke ME/CVS-patiënt in de Severely ill Big Data Study er ten minste één van heeft.

Dit verhaal draait echter niet alleen om IDO2, maar ook om zijn broer, IDO1. De IDO1- en IDO2-genen worden zo gelijkaardig genoemd omdat ze elk coderen voor enzymen die een essentieel aminozuur (tryptofaan) omzetten in een belangrijke regulator van het immuunsysteem (kynurenine). Het belangrijkste verschil is dat, wanneer tryptofaan in een cel in hoge concentraties aanwezig is, het IDO2-enzym zijn productie van kynurenine verhoogt terwijl het IDO1-enzym, verrassend genoeg, zijn productie van kynurenine vermindert. Als je een probleem hebt met IDO2 (mutaties in het gen), dan moet je uitsluitend op IDO1 rekenen om kynurenine uit tryptofaan te produceren. Als om welke reden dan ook het tryptofaangehalte in een cel te hoog stijgt, dan zal IDO1 stoppen met de aanmaak van kynurenine en zal het tryptofaangehalte hoog blijven. Dit is de IDO-metabole valstrik.

Als we over ME/CVS nadenken, splitsen we de ziekte vaak op in voorbeschikkende, uitlokkende en onderhoudende factoren. In deze hypothese zijn de voorbeschikkende factoren de schadelijke mutaties in IDO2, de uitlokkende factor is een toename van tryptofaan en het onderhoudende mechanisme is het feit dat het IDO1-enzym geen tryptofaan in kynurenine kan omzetten bij een hoge tryptofaan­concentratie. Daardoor zal dus het hoge gehalte tryptofaan en het lage gehalte kynurenine in de cel blijven bestaan.  Mutaties in IDO2 komen vaak voor bij de menselijke bevolking, maar het is on­waarschijnlijk dat veel mensen ME/CVS krijgen. Dit komt omdat het onwaarschijnlijk is dat uitlokking van ME/CVS optreedt. Blijkbaar is het moeilijk om het tryptofaan zodanig te verhogen dat de valstrik in werking treedt. Die uitlokker vereist waarschijnlijk een samenspel van vele factoren, waaronder ziekte­verwekkers, stressoren en het milieu.

Dit artikel is onmiskenbaar theoretisch; het belicht de biochemische en wiskundige fundamenten van de “IDO-metabole valstrik” alsook de experimentele tests die nodig zijn om de theorie te toetsen. Momenteel worden deze experimentele proeven gefinancierd door OMF en zijn ze aan de gang bij de Universiteit van Stanford in samenwerking met Dr. Davis en zijn collega’s bij het SGTC.

Lees de volledige studie Hypothese van de IDO-Metabole Valstrik voor de etiologie van ME/CVS.

OMF dankt Team Dutch US voor deze vertaling.